01 Set Studio CARDIAC: (CARdiac DIseases in Antiviral therapy for HCV). Valutazione della funzionalità cardiaca in pazienti con infezione da HCV in trattamento con nuovi DAA

Maria Mazzitelli

Sofosbuvir, in combinazione con Ribavirina e/o gli altri farmaci nuovi, cosiddetti directly acting antivirals (DAA), recentemente approvati, supera i limiti dell’interferone che poneva controindicazione nel caso di danno cardiaco. Tuttavia, recenti studi preclinici sull’animale e osservazionali su pazienti hanno sollevato dubbi circa la possibile sicurezza cardiovascolare di questi farmaci. Pertanto, sebbene negli studi registrativi (che hanno arruolato soggetti con funzionalità cardiaca normale), i dati di tossicità cardiaca siano rassicuranti e i casi di effetti collaterali cardiologici gravi non siano sicuramente correlabili al farmaco, può essere utile sottoporre specialmente i pazienti che già sono affetti da cardiopatia o anziani a un più accurato monitoraggio cardiologico. Si può infatti ipotizzare come in pazienti già fragili l’accumulo del farmaco a livello dell’organo cardiaco in regimi di durata standard (12-24 settimane) possa provocare un danno. La funzione cardiaca è usualmente valutata tramite la frazione di eiezione (FE), ma questo metodo è limitato dal fatto che tale parametro risente delle condizioni variabili del paziente, come lo stato d’idratazione. Recentemente, è stato definito un indice che si è rivelato superiore alla FE nello stimare la disfunzione ventricolare sinistra: il global longitunal strain (GLS). I micro RNA potrebbero avere un ruolo nell’evidenziare anche danni subclinici che tuttavia potrebbero avere un impatto nella successiva evoluzione della funzione cardiaca. Peraltro, l’eradicazione di HCV potrebbe esercitare un effetto positivo sulla funzione cardiaca, i cui effetti però non sono stati ancora completamente valutati con studi che includano lo studio dei micro-RNA circolanti. In effetti, il valore di questi ultimi è stato già valutato come biomarcatore di danno cardiaco anche in pazienti con frazione di eiezione preservata, ma non vi sono dati in pazienti HCV positivi e il valore discriminante del pattern di miRNA potrebbe essere addirittura superiore a quello dell’NT-pro BNP.
Obiettivi del progetto sono dunque di verificare, tramite uno studio clinico prospettico, la sicurezza cardiaca dei nuovi DAA..

Il nostro studio sarebbe il primo a valutare longitudinalmente la sicurezza di regimi con nuovi DAA, tramite l’utilizzo di biomarcatori innovativi ed estremamente sensibili quali mi-rNA e GLS.

La valutazione della funzione cardiaca prima, durante e dopo il trattamento antivirale verrà effettuata con GLS. Verranno altresì valutate le eventuali discordanze di risultato rispetto alla FE. Lo studio verrà altresì integrato con la valutazione di parametri sierologici indici di danno cardiaco (Troponina T Ultrasensibile, Nt-Pro-BNP) prima, durante e dopo il trattamento con nuovi DAA dei pazienti con infezione cronica da HCV. Su un sottogruppo di pazienti, selezionati casualmente, verranno altresì valutati i micro RNA. Si vuole valutare inoltre se la variazione dei parametri di studio nei pazienti in trattamento con DAA si manifesta più precocemente in quelli con danno cardiaco documentato preesistente all’inizio della terapia.

Risultati preliminari: l’arruolamento dei pazienti è iniziato in Marzo 2015. I pazienti arruolati hanno firmato consenso informato scritto alla partecipazione allo studio. Al basale (prima dell’inizio del trattamento antivirale) sono stati valutati: lo stadio della malattia epatica attraverso elastometria epatica, score validati (Child Pugh Score, MELD Score, APRI Score, FIB-4 Index), HCV RNA quantitativo e genotipo, esami emato-biochimici generali. Nei punti di follow-up costituiti da valutazione al basale (prima dell’inizio della terapia), al primo mese di terapia antivirale, alla fine del trattamento e dopo sei mesi dalla fine della terapia sono stati valutati tutta una serie di parametri (File Supplementari).

Un’analisi preliminare condotta su 31 pazienti in Agosto 2015, (Abstract Congresso Nazionale SIMIT, 8-11 Novembre 2015, Catania) ha suggerito una buona tollerabilità cardiaca dei regimi con nuovi DAA. Le variazioni di FE e GLS sono avvenute sempre nei range di normalità. Sebbene quanto rilevato possa dipendere da una variabilità tecnica e intra-paziente, la buona tollerabilità pare altresì confermata dal riscontro di un possibile effetto benefico del trattamento sulla FE (miglioramento medio del 2%) al terzo mese di follow up. Sul totale dei pazienti valutati ecocardiograficamente sia al basale che al terzo mese (22 pazienti), la FE è migliorata in 13 pazienti (59,1%), è rimasta invariata in 5 pazienti (22,7%) ed è peggiorata in 4 pazienti (18,2%). Sul totale dei valutati sia al basale che al terzo mese (22 pazienti), Il GLS ha subito un miglioramento in 12 pazienti (54,5%) e un peggioramento in 10 pazienti (45,5%). L’effetto di aumento della FE si è dimostrato statisticamente significativo, seppur non appaia d’impatto clinico. Si sono rilevate inoltre diverse discordanze tra il GLS e la FE, in particolare per quanto riguarda la misurazione della funzione ventricolare sinistra, tra FE e GLS rilevati al basale e al terzo mese (22 pazienti) c’è stata concordanza di esito nel rilevare il miglioramento in 7 pazienti (31,8%) e il peggioramento in 1 paziente (4,5%). In 3 (13,6%) pazienti al terzo mese la FE risultava invariata mentre il GLS peggiorato. In 2 (9,1%) pazienti La FE risultava invariata mentre il GLS migliorato. In 3 (13,6%) pazienti la FE risultava peggiorata mentre il GLS migliorato. In 6 (27,3%) pazienti la FE risultava migliorata e il GLS peggiorato.
I limiti dell’analisi preliminare risiedono nella piccola numerosità campionaria, nella brevità del follow-up ad agosto del 2015 e nelle caratteristiche dei pazienti arruolati, tutti con funzione cardiaca relativamente preservata. Grazie agli interventi di studio, in 5 pazienti si è posta diagnosi di cardiopatia al basale, in particolare valvulopatie. Da una contestuale prima osservazione, è emerso anche un miglioramento dei valori di pro-BNP. Con il proseguimento del follow-up saranno eventualmente confermati i risultati preliminari.